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Combination Antimicrobial Therapy for Enterococcus faecalis Infective Endocarditis

CIDの Correspondence

E. faecalis 感染性心内膜炎に対する併用抗菌療法レビューへのご意見








筆者は、「Beganovic, M., et al., A Review of Combination Antimicrobial Therapy for Enterococcus faecalis Bloodstream Infections and Infective Endocarditis. Clin Infect Dis, 2018. 67(2): p. 303-309. https://academic.oup.com/cid/article/67/2/303/4829420?searchresult=1」の報告に対して以下のご意見を伝えています。



  • 2つの抗菌薬の相乗効果は、2つの活性化合物の組み合わせにより効果向上を示しますが、ほとんどの証拠は明らかにin vitroデータに依存している。
  • アンピシリンに加えてゲンタマイシンの有益な効果がランダム化された臨床研究で示されていない。
  • セフトリアキソンの使用が増えると、耐性グラム陰性菌とクロストリジウム・ディフィシルによる感染が増加する可能性がある。


Dear Editor


We read with great interest the review of Beganovic and colleagues on the important clinical issue of combination antimicrobial therapy for Enterococcus faecalis bloodstream infections and infective endocarditis [1]. However, we believe that combination therapy of Enterococcus faecalis endocarditis is still debatable. With both, in vitro and clinical data showing ampicillin plus ceftriaxone as effective as ampicillin plus gentamicin, the combination of two β-lactam antibiotics, a low toxicity combination, was implemented into recent endocarditis guidelines [2, 3] and has quickly set new standards in endocarditis treatment – but on which scientific basis?
We are not aware of any other situation in infectious diseases where guidelines recommend the use of an antibiotic therapy with one of the drugs inherently resistant to the targeted bacteria. Synergy of two antimicrobial drugs usually describes a situation, where combination of two active compounds yields enhanced effects, but clearly most of the evidence relies on in vitro data. If we hypothesize, that ceftriaxone improves the activity of ampicillin despite intrinsic resistance of enterococci towards cephalosporins – why should we not also use gentamicin in the case of high-level resistance? The same argument would apply for that situation. In addition to this theoretical concern, clinical data of the combination of ampicillin and ceftriaxone are weak. The largest clinical data set addressing this issue, the study of Fernández-Hidalgo et al., is a retrospective cohort analysis [4]. It is principally not possible to reliably compare different treatment strategies by means of a retrospective study due to the multiple risks of bias. While the authors conclude, that the combination of ampicillin with ceftriaxone has proven as effective as the combination with gentamicin in their cohort, an alternative explanation could be drawn: If neither ceftriaxone nor gentamicin have an additional effect to therapy with ampicillin, the same result would have been achieved in monotherapy with ampicillin. This alternative hypothesis is additionally strengthened by the fact that the beneficial effect of gentamicin in addition to ampicillin has never been shown in a randomized clinical study [1]. We also challenge the generally accepted perception that combination therapy with ampicillin and ceftriaxone is safe. With increased use of ceftriaxone, infections with resistant gram-negative bacteria and Clostridium difficile may increase, which is clearly not a desirable prospect.
So the question arises, if combination therapy is really needed for treatment of enterococcal endocarditis. Other situations like native valve endocarditis caused by Staphylococcus aureus may teach us, that long living paradigms of combination therapy may fall, if there is a lack of evidence for them [2, 3]. In conclusion, we plead for a more cautious recommendation for the use of ampicillin and ceftriaxone in enterococcal endocarditis. As infectious diseases specialists, we should always aim for guidelines based on the highest standards of clinical evidence. Where this evidence is lacking, we should clearly state this and not favour one single option over another prematurely.



1. Beganovic, M., et al., A Review of Combination Antimicrobial Therapy for Enterococcus faecalis Bloodstream Infections and Infective Endocarditis. Clin Infect Dis, 2018. 67(2): p. 303-309.
2. Baddour, L.M., et al., Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation, 2015. 132(15): p. 1435-86.
3. Habib, G., et al., 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J, 2015. 36(44): p. 3075-3128.
4. Fernandez-Hidalgo, N., et al., Ampicillin plus ceftriaxone is as effective as ampicillin plus gentamicin for treating enterococcus faecalis infective endocarditis. Clin Infect Dis, 2013. 56(9): p. 1261-8.


親愛なる編集者–大便連鎖球菌の血流感染と感染性心内膜炎に対する抗菌薬併用療法の重要な臨床的問題に関するベガノビッチと同僚のレビューを非常に興味深く読みました[1]。しかし、大便連鎖球菌心内膜炎の併用療法はまだ議論の余地があると考えています。アンピシリンとセフトリアキソンがアンピシリンとゲンタマイシンと同程度に有効であることを示すin vitroおよび臨床データの両方で、2つのβ-ラクタム抗生物質の組み合わせ、低毒性の組み合わせが、最近の心内膜炎ガイドラインに実装され[2、3]心内膜炎の治療–しかし、どの科学的根拠に基づいて?
ガイドラインでは、標的細菌に本質的に耐性のある薬剤の1つを使用した抗生物質療法の使用が推奨されている感染症の他の状況は認識していません。通常、2つの抗菌薬の相乗効果は、2つの活性化合物の組み合わせにより効果が向上する状況を表しますが、ほとんどの証拠は明らかにin vitroデータに依存しています。仮に仮定すると、セフトリアキソンはセファロスポリンに対する腸球菌の固有の耐性にもかかわらずアンピシリンの活性を改善します。高レベルの耐性の場合にゲンタマイシンも使用すべきではないのはなぜですか?同じ状況がその状況にも当てはまります。この理論的な懸念に加えて、アンピシリンとセフトリアキソンの組み合わせの臨床データは弱い。この問題に対処する最大の臨床データセットであるFernández-Hidalgoらの研究は、遡及的コホート分析です[4]。バイアスの複数のリスクのため、遡及的研究によって異なる治療戦略を確実に比較することは原則的に不可能です。著者らは、アンピシリンとセフトリアキソンの組み合わせがコホートでゲンタマイシンとの組み合わせと同じくらい効果的であると証明したと結論付けていますが、別の説明を引き出すことができます:セフトリアキソンもゲンタマイシンもアンピシリンによる治療に追加の効果がない場合、同じ結果になりますアンピシリンによる単剤療法で達成されました。この対立仮説は、アンピシリンに加えてゲンタマイシンの有益な効果がランダム化された臨床研究で示されたことがないという事実によってさらに強化されます[1]。また、アンピシリンとセフトリアキソンの併用療法は安全であるという一般に認められた認識に挑戦します。セフトリアキソンの使用が増えると、耐性グラム陰性菌とクロストリジウム・ディフィシルによる感染が増加する可能性があり、これは明らかに望ましい見込みではありません。